oss 100 kroner!
Analyser av 31 land, vektet for befolkningsstørrelse, viser at ett prosentpoengs økning i fullvaksinasjonsgrad på nasjonalt nivå øker månedlig dødelighet med 0,105% prosent.
Av Jarle Aarstad, professor ved Høgskolen Vestlandet
Oversatt artikkel antatt for publikasjon i Asian Pacific J Health Sciences.
Sammendrag
Vi belyser om COVID-19 vaksinasjon ved utgangen av 2021 kan forklare overdødelighet i Europa de ni første månedene av 2022. Analyser av 31 land, vektet for befolkningsstørrelse, viser at ett prosentpoengs økning i fullvaksinasjonsgrad på nasjonalt nivå øker månedlig dødelighet med 0,105% prosent (95% CI, 0,075-0,134). Resultatene forblir robuste når vi kontrollerer for alternative forklaringer. Vi konkluderer at COVID-19 vaksinasjon ikke kan utelukkes som en forklaring på overdødelighet.
Introduksjon
Tall fra Eurostat viser at mange europeiske land de ni første månedene i 2022 opplevde overdødelighet, dvs. at totaldødeligheten var høyere enn gjennomsnittet for tilsvarende måneder mellom 2016 og 2019 (1). I denne artikkelen belyser vi om COVID-19 fullvaksinasjonsgrad på nasjonalt nivå ved utgangen av 2021 kan være en forklaring.
Assisterende helsedirektør Espen R. Nakstad, Helsedirektoratet, avviser en sammenheng mellom COVID-19 vaksinasjon og overdødelighet (2),og i en norsk kontekst forklarer han i stedet at vi «har hatt en underdødelighet under pandemien. De som ennå ikke har blitt rammet av pandemien er blitt eldre, og er dermed mer utsatt» (3). Det er imidlertid to problemer med hans forklaring. Først, sammenlignet med en norsk overdødelighet så langt i år på over 10% (1) hadde vi riktignok en liten underdødelighet på 0,36% i 2020, men i 2021 var overdødeligheten 3,1% (4). At Norge under pandemien hadde en underdødelighet blir da i beste fall marginalt riktig i 2020, men ikke i 2021, og kan derfor ikke forklare at overdødelighet skyldes en økende andel eldre og utsatte. Det andre forklaringsproblemet er at EU i 2020 og 2021 hadde en overdødelighet på over 10% (4), men overdødelighetstrenden i 2022 er like fullt til stede der (1). I følge Nakstads resonnement skulle vi imidlertid forvente underdødelighet i 2022, siden mange eldre og utsatte døde under pandemiårene, men det motsatte er altså tilfelle. Forklaringen på overdødelighet må derfor være en annen enn Nakstads, og vi redegjør nedenfor grunner til at COVID-19 vaksinasjon ikke bør utelukkes.
Selv om COVID-19 vaksinasjon kan ha forhindret SARS-CoV-2-relaterte sykehusinnleggelser og dødsfall (5-7), er den preventive effekten avtagende (8). I tillegg har forskning indikert bivirkninger av vaksinen (9-12), særlig myokarditt og perikarditt hos unge menn (13, 14). Samtidig har nyere forskning fra Israel av data fra før vaksinasjonsprogrammet begynte, avvist en sammenheng mellom COVID-19 virussmitte og de nevnte diagnosene (15). I Norge har nå 34 sykepleiere søkt erstatning grunnet senskader fra COVID-19 vaksinasjon, og dette inkluderer ikke bare bruk av Astrazeneca preparatet (16).Forøvrig vet vi, i lys av tallene over, at innrapportering fra vaksinerelaterte bivirkninger kan være sterkt underrapportert (17). Et siste moment som føyer seg inn i denne argumentasjonen er at hastegodkjente COVID-19 vaksiner har benyttet en ny teknologi som i begrenset og kortvarig grad er utprøvd på mennesker. Ingen, inkludert Nakstad, kjenner derfor til mulige langtidsvirkninger. Norsk Pasientskadeerstatning har en tilsvarende tilnærming når de uttaler at det «er mye vi ennå ikke vet, for eksempel om langtidsvirkningene» av COVID-19 vaksinasjon (16). Vi mener det derfor er prematurt uten henvising til konkret empiri å avvise en mulig sammenheng mellom COVID-19 vaksinasjon og overdødelighet, slik Nakstad gjør.
Empirisk analyserer vi data fra 31 europeiske land tilhørende EU pluss Norge, Island, Liechtenstein og Sveits. Vi vekter analysene med hvert lands befolkningsstørrelse ved begynnelsen av 2020. Analysene inkluderer et interaksjonsledd mellom hvert lands fullvaksinasjonsgrad ved utgangen av 2021 og tid gått i måneder siden begynnelsen av 2022 for hvert analysepunkt. Motivet for dette er å fastslå om en eventuell sammenheng mellom vaksinasjonsgrad og totaldødelighet har endret seg over tid.[1]
I det følgende redegjør vi for data, metode og empiriske resultater. Avslutningsvis diskuterer vi resultatene, påpeker studiens begrensninger og foreslår retninger for videre forskning i skjæringspunktet mellom COVID-19 vaksinasjon og mulige langtidsvirkninger.
Data og metode
Vi benytter statistikk om totaldødelighet per måned for hvert land og henter data fra Eurostat (1). Månedlig totaldødelighet fra januar til september divideres på gjennomsnittet for tilsvarende måneder mellom 2016 og 2019 og multipliseres med hundre. Til slutt blir tallet hundre trukket fra uttrykket. For eksempel, hvis snittet for en gitt måned i et gitt land mellom 2016 og 2019 var 1000 døde og 1150 døde i tilsvarende måned i 2022, blir estimatet 15, dvs. en overdødelighet på 15%.
Fullvaksinasjonsgrad er prosentandelen av totalbefolkningen som i hvert land har mottatt en såkalt «primary course» innen uke 52, 2021. Data hentet vi fra European Centre for Disease Prevention and Control (18) som også formelt definerer hva som menes med fullvaksinasjon. Tilsvarende vaksinasjonsdata for Sveits hentet vi fra Our World in Data (19). Tabell 1 gir informasjon om fullvaksinasjonsgrad og befolkningsstørrelse per 1. jan. 2020 (20). Hver av 2022s måneder måler vi rett fram hvor januar har verdien en, februar to, etc.
Tabell 1. Fullvaksinasjonsgrad og lands befolkningsstørrelse.
Vi kontrollerer for hvert lands forventet levealder i 2019 ved å bruke Eurostat data (21). Forventet levealder er en proxy-variabel for helsestatus i ulike land (22). Til sist kontrollerer vi for hvert lands gjennomsnittlige totaldødelighet i 2020 og 2021 dividert på gjennomsnittet mellom 2016 og 2019 og multipliserer uttrykket med hundre. Motivet for å inkludere kontrollvariabelen er at eksempelvis relativ høy dødelighet i 2020 og 2021, ceteris paribus, vil indusere relativ lav dødelighet i 2022 og vice versa. På den annen side kan relativ høy dødelighet i 2020 og 2021 indusere en forverret helsestatus som ikke fanges opp av forventet levealder pre-COVID. Data henter vi fra Eurostat (4).
Nedenfor presenterer vi først deskriptiv statistikk og korrelasjonsmatrise. Deretter benytter vi lineær flernivå-regresjon med randomiserte konstantledd for hver enkelt nasjon. Månedlige dødelighetstall er nøstet på nasjonalt nivå (for detaljer, se f.eks., 23, 24). Som nevnt vekter vi observasjonene i forhold til hvert lands befolkningsstørrelse per 1. jan. 2020. Dvs. at eksempelvis Tyskland tillegges betydelig høyere vekt i analysene enn Malta. Vi utfører alle analyser i Stata 17 (25).
Resultater
Tabell 2 rapporterer deskriptiv statistikk og korrelasjoner. Vi observerer sterke korrelasjoner mellom vaksinasjonsopptak og kontrollvariablene gjennomsnittlig 2020-2021 dødelighet og forventet levealder. Dette kan skape utfordringer med multikollinearitet (26), og senere forklarer vi hvordan dette håndteres.
Tabell 2. Beskrivende statistikk og korrelasjoner vektet etter lands befolkningsstørrelse.
Modell 1, Tabell 3, viser hvordan vaksinasjonsgrad har en ikke-signifikant direkte effekt på den avhengige variabelen, men den signifikante månedlige effekten indikerer at totaldødelighet tenderer å øke over tid. Interaksjonsleddet mellom vaksinasjonsgrad og tid i måneder siden begynnelsen av 2022 (V*M) er sterkt positivt signifikant. Spesifikt viser den at ett prosentpoengs økning i fullvaksinasjonsgrad på nasjonalt nivå øker månedlig dødelighet med 0,105% prosent (95% CI, 0,075-0,134).
Tabell 3. Lineære flernivåanalyser med robuste standardfeil og 2022 månedlig totaldødelighet sammenlignet med 2016-19 månedlig gjennomsnitt som avhengig variabel. Analyser er vektet etter lands befolkningsstørrelse.
Estimater er vektet etter lands befolkningsstørrelse 1. jan., 2020, og vi rapporterer robuste standardfeil i parenteser. Vi rapporterer variasjonsinflasjonsfaktorer i klammeparenteser. For faste effekter rapporterer vi konservative tohalede signifikanstester. † p < 0,10; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p< 0,001. Modell 1 til 4 har 279 månedlige observasjoner (9 månedlige observasjoner for hvert av de 31 landene). a Modell 5 ekskluderer juli, 2022, og har 248 månedlige observasjoner (8 månedlige observasjoner for hvert av de 31 landene).
Vi gjennomsnittssentrerer variablene for å minimere mulige multikollinearitetsproblemer (27), og variansinflasjonsfaktorene med verdier på én for månedsvariabelen og interaksjonsleddet viser at det ikke er noen utfordringer med disse. Imidlertid har variasjonsinflasjonsfaktoren for vaksinasjonsgrad en verdi på 5,17 som kan være kritisk (26). Vi fjerner derfor kontrollvariablene i Modell 2 og observerer at alle resterende variasjonsinflasjonsfaktorer nå er lave. I tillegg observerer vi at estimater og tilhørende standardfeil ikke er særlig ulike i de to modellene. Dette viser for det første at multikollinearitet ikke synes å være noe problem og for det andre at de statistiske konklusjonene er upåvirket av om vi inkluderer eller ekskluderer kontrollvariabler.
I Modell 3 og 4 tester vi ytterligere robustheten av analysene ved å inkludere interaksjonsledd mellom hver kontrollvariabel og månedsvariabel i tur. Vi observerer at de statistiske konklusjonene vedrørende de uavhengige variablene og deres interaksjonsledd er substansielt uforandret. Det eneste unntaket er at vaksinasjonsgraden viser en grensesignifikant positiv effekt på dødelighet i Modell 3. Modell 5 replikerer den første modellen med unntak av at vi har tatt ut observasjoner fra juli da mange land ble rammet av en hetebølge. Den økende månedseffekten er nå grensesignifikant, men interaksjonsleddet forbli robust signifikant.
Figur 1, A-C, basert på Modell 1, Tabell 3, konkluderer våre empiriske funn. Den viser at månedlig totaldødelighet øker (A), men et mer slående funn er at totaldødeligheten øker mer dess høyere vaksinasjonsgraden er på nasjonalt nivå (B). Som nevnt, medfører ett prosentpoengs økning i fullvaksinasjonsgrad på nasjonalt en økning i månedlig dødelighet på 0,105% prosent (95% CI, 0,075-0,134). I land med relativ høy vaksinasjonsgrad, som inkluderer en rekke europeiske land og de mest befolkningsrike (D), ser vi hvordan estimert dødelighet øker i forhold til faktisk dødelighet mens den tenderer å avta i land med lav vaksinasjonsgrad (C).
Figur 1. Månedlig estimert overdødelighet sammenlignet med 2016-2019 snittet (A) og estimert endring i overdødelighet som en funksjon av nasjonal fullvaksinasjonsgrad (B) med 95% konfidensintervaller. Estimert overdødelighet ved vaksinasjon på 60% (blå), 75% (grønn), vektet gjennomsnittsvaksinasjon i Europa på 68,7% (rød), samt faktisk overdødelighet (gul) (C). Fullvaksinasjonsgrad og befolkningsstørrelse (D). A-C basert på Modell 1, Tabell 3 og D basert på Tabell 2.
Diskusjon
Vi viser at totaldødeligheten de ni første månedene av 2022 i 31 europeiske land økte mer dess høyre COVID-19 fullvaksinasjonsgraden var på nasjonalt nivå. COVID-19 vaksinasjon kan derfor ikke utelukkes som en forklaring på overdødelighet i 2022. Dødeligheten i 2020 og 2021 var imidlertid relativt lav i land med høy vaksinasjonsgrad (Tabell 2),[2] og hadde vi ikke kontrollert for denne faktoren kunne derfor en alternativ forklaring være en såkalt «bounce back effect»; at relativ lav dødelighet resultater i høyere dødelighet på et senere tidspunkt. Ikke desto mindre håper vi fremtidig forskning kan undersøke om økt dødelighet som en følge av vaksinasjonsgrad vedvarer utover2 2022s ni første måneder. Hvis så er tilfelle er det desto større grunn til å anta at COVID-19 vaksinasjon er en genuin årsak.
Overdødelighet kan også være en konsekvens av forsinket diagnostisering eller forsinket medisinsk behandling under COVD-19 pandemien, selv om disse forholdene ikke kan forklare hvorfor dødeligheten øker som en funksjon av vaksinasjonsgrad. Fremtidig forskning bør uansett forsøke å fastslå hvor mye de evt. forklarer overdødelighet i ulike nasjonale kontekster med høy vs. lav vaksinasjon.
Til slutt bør fremtidig forskning undersøke om totaldødelighet i ulike alderskohorter og mellom kvinner og menn er assosiert med vaksinasjonsgrad, og om vaksinasjonstype har spilt en rolle. Tilsvarende bør fremtidig forskning undersøke om vaksinasjonsgrad og vaksinasjonstype er assosiert med spesifikke dødsårsaker. Data fra England og Wales viser ukentlig overdødelighet fra april 2022 på tvers av kjønn, alderskohorter og på tvers av en rekke medvirkende eller underliggende diagnoser (28). Imidlertid vet vi ikke om dette kan henføres vaksinasjonsgrad, vaksinasjonstype, forsinket diagnostisering, forsinket medisinsk behandling, eller om lang-COVID (29) kan ha spilt en rolle. Dette er derfor er forhold som fremtidig forskning bør undersøke.
Vedlegg
Analyser på nasjonalt nivå før 2022
Tabell V1 rapporterer deskriptiv statistikk og korrelasjoner før 2022. De er vektet for nasjoners befolkningsstørrelse. I tillegg til variabler vi har presentert før, inkluderer også tabellen variabelen totaldødelighet i 2021 i forhold til 2016-2019 gjennomsnittet og totaldødelighet i 2020 i forhold til 2016-2019 gjennomsnittet.
Tabell V1. Pre-2022 deskriptiv statistikk korrelasjoner på nasjonalt nivå vektet for lands befolkningsstørrelse.
Vi observerer en sterk negativ korrelasjon mellom vaksinasjonsgrad og dødelighet i 2021 som kan indikere en preventiv effekt det året. I tillegg observerer vi en sterk positiv korrelasjon mellom forventet levealder i 2019 og dødelighet i 2021 som kan indiere en alternativ eller komplementær forklaring til preventiv vaksineeffekt. Til sist observerer vi en sterk korrelasjon mellom forventet levealder og vaksinasjonsgrad.
I Tabell V2 gjennomfører vi en regresjonsanalyse hvor totaldødelighet i 2021 ift. 2016-2019 gjennomsnittet er avhengig variabel. Vi observerer først at land med høy dødelighet i 2020 faktisk opplever en ytterligere høyere dødelighet i 2021. Videre observerer vi at forventet levealder og vaksinasjonsgrad har en reduserende effekt på dødelighet i 2021, men effekten av den sistnevnte variabelen (vaksinasjonsgrad) er ikke-signifikant. Uavhengig av signifikante eller ikke-signifikante funn bør vi imidlertid ikke tillegge effektene for mye vekt siden høy variasjonsinflasjonsfaktorer kombinert med et relativt lavt antall observasjoner kan indikere multikollinearitetsproblemer (26). Forsiktig konkluderer vi derfor med at vaksinasjonsgrad kan ha redusert dødelighet i 2021, mao. en mulig midlertidig effekt i tråd med annen forskning (8), men ikke i 2022 hvor vi har vist at månedlig dødelighet øker dess høyere vaksinasjonsgraden har vært.
Tabell V2. Pre-2022 vektet regresjon på nasjonalt nivå med robuste standardfeil og 2021 totaldødelighet sammenlignet med 2016-2019 gjennomsnitt som avhengig variabel.
Referanser
1. Eurostat. Excess mortality by month [Internet]. [cited 15. nov., 2022]. Available from: https://ec.europa.eu/eurostat/databrowser/view/demo_mexrt/default/table?lang=en.
2. NRK. Flere blir syke: – Vaksinen er ikke årsaken [Internet]. 27. oktober, 2022 [cited 23. nov., 2022]. Available from: https://www.nrk.no/osloogviken/flere-blir-syke-og-dor_-_-koronavaksinen-er-ikke-arsaken_-sier-espen-nakstad-i-helsedirektoratet-1.16155252.
3. NRK. Flere blir syke og dør – lege slår alarm. [Internet]. 26. okt., 2022 [cited 23. nov., 2022]. Available from: https://www.nrk.no/osloogviken/flere-blir-syke-og-dor-_-lege-slar-alarm-1.16153563.
4. Eurostat. Deaths and crude death rate. [Internet]. [cited 15. nov., 2022]. Available from: https://ec.europa.eu/eurostat/databrowser/view/tps00029/default/table?lang=en.
5. Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an observational study using national surveillance data. Lancet. 2021;397(10287):1819-29.
6. Bernal JL, Andrews N, Gower C, Robertson C, Stowe J, Tessier E, et al. Effectiveness of the Pfizer-BioNTech and Oxford-AstraZeneca vaccines on covid-19 related symptoms, hospital admissions, and mortality in older adults in England: test negative case-control study. Bmj-British Medical Journal. 2021;373.
7. Watson OJ, Barnsley G, Toor J, Hogan AB, Winskill P, Ghani AC. Global impact of the first year of COVID-19 vaccination: a mathematical modelling study. The Lancet Infectious Diseases. 2022.
8. Nordstrom P, Ballin M, Nordstrom A. Risk of infection, hospitalisation, and death up to 9 months after a second dose of COVID-19 vaccine: a retrospective, total population cohort study in Sweden. Lancet. 2022;399(10327):814-23.
9. Kadali RAK, Janagama R, Peruru S, Malayala SV. Side effects of BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine: A randomized, cross-sectional study with detailed self-reported symptoms from healthcare workers. International Journal of Infectious Diseases. 2021;106:376-81.
10. Klugar M, Riad A, Mekhemar M, Conrad J, Buchbender M, Howaldt HP, et al. Side Effects of mRNA-Based and Viral Vector-Based COVID-19 Vaccines among German Healthcare Workers. Biology-Basel. 2021;10(8).
11. Finsterer J. Neurological side effects of SARS-CoV-2 vaccinations. Acta Neurologica Scandinavica. 2022;145(1):5-9.
12. Patone M, Mei XW, Handunnetthi L, Dixon S, Zaccardi F, Shankar-Hari M, et al. Risk of Myocarditis After Sequential Doses of COVID-19 Vaccine and SARS-CoV-2 Infection by Age and Sex. Circulation. 2022;146(10):743-54.
13. Karlstad Ø, Hovi P, Husby A, Härkänen T, Selmer RM, Pihlström N, et al. SARS-CoV-2 Vaccination and Myocarditis in a Nordic Cohort Study of 23 Million Residents. JAMA Cardiology. 2022;7(6):600-12.
14. Oster ME, Shay DK, Su JR, Gee J, Creech CB, Broder KR, et al. Myocarditis Cases Reported After mRNA-Based COVID-19 Vaccination in the US From December 2020 to August 2021. JAMA. 2022;327(4):331-40.
15. Tuvali O, Tshori S, Derazne E, Hannuna RR, Afek A, Haberman D, et al. The Incidence of Myocarditis and Pericarditis in Post COVID-19 Unvaccinated Patients—A Large Population-Based Study. Journal of Clinical Medicine. 2022;11(8):2219.
16. Sykepleien. Koronavaksineringen: Opptil 26 måneders ventetid på behandling av sykepleieres skadesaker. [Internet]. 21. nov., 2022 [cited 23. nov., 2022]. Available from: https://sykepleien.no/2022/11/koronavaksineringen-opptil-26-maneders-ventetid-pa-behandling-av-sykepleieres-skadesaker.
17. Lazarus R, Klompas M, Bernstein S. Electronic Support for Public Health–Vaccine Adverse Event Reporting System (ESP: VAERS). Grant Final Report, Grant ID: R18 HS. 2010;17045.
18. [cited 23. nov., 2022]. Available from: https://vaccinetracker.ecdc.europa.eu/public/extensions/COVID-19/vaccine-tracker.html#uptake-tab.
19. Our World in Data. Coronavirus (COVID-19) Vaccinations [Internet]. [cited 23. nov., 2022].
20. Eurostat. Population on 1 January [Internet]. [cited 23. nov., 2022]. Available from: https://ec.europa.eu/eurostat/databrowser/view/tps00001/default/table?lang=en.
21. [cited 23. nov., 2022]. Available from: https://ec.europa.eu/eurostat/databrowser/view/demo_mlexpec/default/table?lang=en.
22. Our world in data. Life expectancy [Internet]. University of Oxford. 2013. Revidert oktober 2019 [cited 24. nov., 2022]. Available from: https://ourworldindata.org/life-expectancy.
23. Raudenbush SW, Bryk AS. Hierarchical Linear Models: Applications and Data Analysis Methods. 2nd ed. Thousand Oaks, CA: Sage; 2002.
24. Snijders TAB. Multilevel Analysis. In: Lovric M, editor. International Encyclopedia of Statistical Science. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2011. p. 879-82.
25. StataCorp. Version 17. College Station, TX StataCorp LP; 2021.
26. O’Brien RM. A caution regarding rules of thumb for variance inflation factors. Qual Quant. 2007;41(5):673-90.
27. Cronbach LJ. Statistical tests for moderator variables: Flaws in analyses recently proposed. Psychological Bulletin. 1987;102(3):414-7.
28. Office for Health Improvements and Disparities. Excess Mortality in England. [Internet]. [cited 24. nov., 2022]. Available from: https://app.powerbi.com/view?r=eyJrIjoiYmUwNmFhMjYtNGZhYS00NDk2LWFlMTAtOTg0OGNhNmFiNGM0IiwidCI6ImVlNGUxNDk5LTRhMzUtNGIyZS1hZDQ3LTVmM2NmOWRlODY2NiIsImMiOjh9.
29. Centers for Disease Control and Prevention. Long COVID or Post-COVID Conditions. [Internet]. Oppdatert 1. sept., 2022 [cited 24. nov., 2022]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects/index.html.
[1] I Vedlegget viser vi også at dødeligheten i 2021 var lav i land med høy vaksinasjonsgrad. Denne assosiasjonen kan indikere at vaksinen har hatt en midlertidig preventiv effekt, men den blir ikke-signifikant når vi inkluderer relevante kontrollvariabler. Forventet levealder i 2019 har imidlertid en genuin preventiv effekt mot dødelighet i 2021.
[2] For å ytterligere belyse studiens tematikk presenterer vi et Vedlegg som analyser sammenhengen mellom vaksinasjonsgrad ved utgangen av 2021 og totaldødelighet det samme året i forhold til totaldødelighet før COVID-19.
Denne artikkelen er publisert på Substack-kontoen til professor Jarle Aarstad: COVID-19 vaksinasjon og overdødelighet.
