oss 150 kroner!
Skolemedisinen er basert på vitenskapelige prinsipper. Når det gjelder behandling, har randomiserte kontrollerte studier (RCT) en særstilling og regnes tradisjonelt som gullstandarden. Hovedårsaken til RCT studienes sterke posisjon er randomiseringen som skal sørge for at gruppene som sammenlignes er så like som mulig bortsett fra behandlingen som skal studeres. Det er imidlertid mange potensielle fallgruber ved RCT studiene. I dag er det en tett kobling mellom legemiddelindustrien og staten og dette åpner for misbruk. Dette var særlig tydelig under koronapandemien både når det gjaldt vaksinestudiene og behandlingsstudier av Covid. Her skal jeg presentere noen problemer med RCT studier.
Fallgruber ved RCT studier
En RCT studie gjennomføres vanligvis ved at en pasientgruppe ved loddtrekning fordeles i ulike grupper (vanligvis to). Den ene gruppen får den behandlingen som ønskes studert og den andre gruppen får enten placebo eller eksisterende behandling (kontrollgruppen). Ideelt er studien dobbeltblindet hvilket vil si at hverken pasientene eller behandlerne vet hvilken behandling den enkelte pasient får. Pasientene observeres så i en periode før effekten av behandlingen sammenlignes med kontrollgruppen.
RCT studier inkluderer ofte mange pasienter, flere titusener, og kan være svært dyre (opptil flere milliarder kroner). Det er typisk at mange pasienter inkluderes der det er snakk om behandling med liten eller sjelden klinisk effekt. Et eksempel er JUPITER studien sponset av AstraZeneca. I denne studien som inkluderte mer enn 17.000 pasienter, ble den kolesterolsenkende medisinen rosuvastatin (Crestor) sammenlignet med placebo. Studien illustrerer flere forhold som viser vansker med RCT studier.
Som primært endepunkt ble det i JUPITER studien valgt et sammensatt endepunkt som besto av ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag, sykehusinnleggelse for ustabil angina pectoris, arteriell revaskulisering (blokking eller operasjon for å bedre blodsirkulasjonen) og bekreftet død av hjerte- karsykdom. (Det primære endepunktet ble nådd for en pasient dersom pasienten ble rammet av en av disse hendelsene). Sammensatte endepunkt blir ofte valgt dersom kliniske mål er sjeldne. Dersom man hadde valgt for eksempel hjerteinfarkt som primært endepunkt måtte studien inkludert mange flere pasienter eller vart lenger og blitt tilsvarende dyrere. Bare Big Pharma har råd til å gjennomføre slike studier. Dersom det ikke kan forventes at staten betaler for medisinene etter positivt resultat, ville slike studier neppe bli gjennomført. I JUPITER studien ble det funnet 44% relativ risikoreduksjon for det primære (sammensatte) endepunktet i rosuvastatin gruppen, men den absolutte reduksjonen var bare 2%. Nittifem personer måtte behandles i to år for å hindre et primært endepunkt. Jeg antar at mange personer ikke ville betale dyrt fra egen lommebok for en så liten helsegevinst. Men fordi staten betaler, blir helsegevinsten opp mot pris sjelden vurdert av lege eller pasient.
Kan vi stole på resultatet i JUPITER studien? Studien var dobbeltblindet, men det er likevel muligheter for at bevisste eller ubevisste feil kan snike seg inn. Det gjelder for eksempel om det foreligger et primært endepunkt for en pasient eller ikke. Alle hendelsene som var inkludert i det sammensatte primære endepunktet måtte avgjøres med skjønn og ofte kan det være vanskelig. Dersom blindingen av en studie er optimal, er den skjønnsmessig vurdering av hendelsene vanligvis ikke noe stort problem da eventuelle feil fordeler seg nokså likt i begge gruppene. Men ulike faktorer kan snike seg inn og påvirke den skjønnsmessige vurderingen. For eksempel kan bivirkninger av rosuvastatin gi mistanke om hvilke gruppe pasientene tilhører og terskelen for å vurdere om en hendelse har skjedd eller ikke kan bevisst eller ubevisst blir farget av dette.
Kan vi stole på resultatet fra JUPITER studien selv om den ble gjennomført på best mulig måte? Det kan vi ikke og en grunn er valget av statistisk metode for å analysere resultatet. Den klart mest brukte metoden er frekvensbasert statistikk og den ble også benyttet i JUPITER studien. Denne analysen har som utgangspunkt en såkalt nullhypotese som antar at det i virkeligheten ikke er noen forskjell i resultatet i de to gruppene. I JUPITER studien ble det funnet 44% færre primære endepunkt i rosuvastatingruppen sammenlignet med kontrollgruppen med en P-verdi på 0,00001. Det betyr at sannsynligheten for å finne dette resultatet (eller et enda bedre resultat) var langt under 1 promille dersom nullhypotesen stemmer (dvs. ingen forskjell mellom gruppene). Dermed ble nullhypotesen forkastet som usannsynlig.
Det er mange kritikere av frekvensbasert statistikk og grunnen er at det vi egentlig ønsker å vite er hvor sannsynlig behandlingseffekten er. Frekvensbasert analyse gir ikke svar på det. Til det trengs Bayesiansk analyse som inkluderer antagelser om hvor effektiv en behandling er før studien starter. Slike antagelser er basert på kunnskap man allerede har vedrørende effekten av rosuvastatin i dette tilfellet og er delvis basert på subjektive vurderinger. En mulig grunn til at frekvensbasert analyse vanligvis velges, er at metoden er enklere og tilsynelatende objektiv mens Bayesiansk analyse viser at vurderingen av studieresultatet er mindre objektivt enn frekvensanalyse indikerer. Frekvensanalyse gjør det lettere å overbevise staten om at en behandling er effektiv og bør betales av det offentlige. Resultatet av den frekvensbaserte analysen med sin objektive aura er vanskelig å bestride, mens det alltid kan diskuteres om antagelsene i en Bayesiansk analyse er rimelige eller ikke. (Bayesiansk analyse viser hvor sannsynlig en behandlingseffekt er mens frekvensanalyse viser hvor sannsynlig et studieresultat er gitt nullhypotesen. Dette er en viktig forskjell som mange ikke er klar over).
JUPITER studien viser en annen statistisk fallgrube. Det vanlige er at det på forhånd bestemmes hvor lenge en studie skal vare. Fordi studier er dyre, ønskes studien begrenset i tid, men ikke kortere enn at en forventet behandlingseffekt vil vise seg med P-verdi under 5% hvilket vil si at resultatet er mindre enn 5% sannsynlig dersom det ikke er noen behandlingseffekt i virkeligheten (nullhypotesen). En P-verdi under 5% betegnes ofte som statistisk signifikant. P-verdien varierer imidlertid med tiden. Selv om nullhypotesen i virkeligheten stemmer (ingen effekt av behandlingen) så vil P-verdien fluktuere avhengige av når resultatene vurderes. Hvis en studie kunne gå over lang tid, vil P-verdien innta mange mulige verdier inkludert lave verdier gjentatte ganger selv om nullhypotesen stemmer. Denne fluktuasjonen kalles ofte P-verdiens random walk.
Det er vanlig at RCT studier blir fulgt av en uavhengig datamonitoreringskomité som gjør en eller flere forhåndsbestemte interimanalyser. Det er industrien (som AstraZeneca) som vanligvis setter rammene, betaler for komiteens arbeid og definerer de statistiske kriteriene for når en studie kan stoppes først og fremst av hensyn til pasientsikkerhet. I JUPITER studien ble det gjort en interimanalyse som viste en forskjell i gruppene med lav P-verdi og det ble bestemt at studien skulle stoppe. Hadde interimanalysen vært gjort senere eller man hadde fullført studien etter planen er det mulig at forskjellen mellom gruppene ville vært mindre og kanskje ikke statistisk signifikant som følge av P-verdiens random walk.
Et annet problem med legemiddelstudier er ekstern validitet. Resultatet i en studie gjelder kun for populasjoner som er sammenlignbare med studiepopulasjonen. Men befolkningen endrer seg med tiden. Færre røyker. Det er flere overvektige. Kostholdet har endret seg. Det betyr at en mulig behandlingseffekt påvist i en RCT studie ikke nødvendigvis er til stede lenger noen år senere fordi befolkningen har endret seg på områder som er viktig for behandlingen eller sykdommen som studeres. RCT studien er derfor kanskje ikke lenger valid. Men det skal mye til at en ny RCT blir gjennomført. Delvis fordi RCT studier er dyre, fordi staten betaler for medisinene, patenttiden er over og en ny studie mot placebo vil bli påstått å være uetisk.
Alle RCT studier har begrenset observasjonsperiode. Dette er ikke noe problem for akutte sykdommer, men er det for forebyggende behandling på ubestemt tid. En studie som har vart i tre år sier kanskje lite om behandlingseffekten eller bivirkninger etter ti eller tjue år. Kanskje effekten forsvinner, eller alvorlige bivirkninger viser seg etter lang tid. Det kan ta lang tid før slike endringer oppdages hvis det i det hele tatt skjer. Selv om JUPITER resultatet er noenlunde riktig kan det tenkes at bruk av rosuvastatin i tjue år har alvorlige bivirkninger. JUPITER studien gir ingen svar på dette. Dette kan illustreres med et tankeeksperiment. Dersom det for mange år siden var gjort en RCT hvor sigarettrøyking ble sammenlignet med placebo blant tenåringer over en treårsperiode, er det usannsynlig at studien ville påvist alvorlige bivirkninger eller overdødelighet blant røykerne. Vi vet nå at alvoret med røyking først viser seg etter mange år.
RCT studier under koronapandemien
Ovenstående viser mulige fallgruber ved RCT studier der håpet er at behandlingen har effekt. Under koronapandemien så vi eksempler på bruk av RCT studier der målet kan ha vært å vise at en behandling ikke har effekt selv om den har det. Det ble gjennomført flere RCT studie hvor klorokin ble testet mot placebo i pasienter med Covid eller eksponert for smittede. Disse studiene var negative og viste ingen effekt av klorokin basert på frekvensanalyser. Grunner til det kan være at studiene var for små eller at mange faktisk ikke hadde Covid. I noen studier ble det gitt høye doser klorokin eller behandlingen ble startet sent i sykdomsforløpet. Poenget her er at det er lett å konstruere RCT studier slik at resultatet er manglende effekt av behandlingen (klorokin i dette tilfellet). Om dette virkelig var hensikten med noen av disse studiene er usikkert, men det er velkjent at den raske testingen og utrullingen av koronavaksinene ikke hadde vært mulig dersom det fantes dokumentert behandling mot Covid pga. av den amerikanske lovgivningen som tillater nødgodkjenning av vaksiner dersom annen behandling ikke finnes.
Det fantes en rekke studier som pekte mot at klorokin hadde gunstig effekt mot Covid, men disse studiene ble ofte sterkt kritisert. En rekke land innførte forbud eller strenge restriksjoner mot bruk av klorokin hos Covid pasienter hvilket var oppsiktsvekkende da såkalt off label behandling (behandling som ikke er dokumentert, men har mulig effekt) har vært en del av medisinsk praksis i alle år. Ivermektin er et medikament som led samme skjebne som klorokin under koronapandemien. Statlige eller legemiddelfinansierte studier viste negative resultat, men ble kritisert for blant annet for lave doser eller for å starte behandlingen for sent. Andre RCT studier viste effekt.
Koronavaksinene ble først testet i RCT studier. I ettertid er disse studiene kritisert for mange av feilkildene beskrevet over for RCT studier i sin alminnelighet og etter mitt skjønn med meget gode grunner.
Konklusjon
RCT studier er gullstandarden for å teste ut medisinsk behandling. Det er imidlertid mange feller ved slike studier. Dette er uunngåelig og er en grunn til at det bør gjøres flere uavhengige studier før en behandling er tilstrekkelig belyst. Den sterke koblingen mellom legemiddelindustrien og staten gjør RCT studier sårbare for misbruk som vist over. En positiv studie kan gi et legemiddelfirma stor inntjening ved at staten betaler for behandlingen og staten viser sitt ansvar for befolkningens helse ved å betale. Men det positive resultatet kan skyldes manipulering av studien som vist over. I denne artikkelen har jeg belyst feller ved RCT studier ved å bruke JUPITER studien som utgangspunkt, men jeg har ingen dokumentasjon på at selve JUPITER studien ble utført med uærlige hensikter.
Koronapandemien viste en annen mulig form for misbruk av RCT studier. Det er ikke vanskelig å konstruere RCT studier som ikke kommer til å vise behandlingseffekt selv om behandlingen i virkeligheten virker.
Big Pharma og staten har til en viss grad kapret RCT metodologien for profitt og politiske formål.
